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精神疾患薬物治療-再発と悪化のメカニズム

Updates on the Epidemic

MAD IN AMERICA

"Antipsychotics increase a person’s biological vulnerability to psychosis"
『抗精神病薬は精神病に対する生物学的脆弱性を増す』

by Robert Whitaker


1970年代、研究者は抗精神病薬がD2受容体として知られるドーパミン受容体のある特定の亜型(サブタイプ) をブロックすることを発見。そのブロックに反応して脳がD2受容体密度を増加させる。こうしてドーパミンに対して「過敏」になり、それによって生物学的にさらに精神病に対して人は脆弱になるのではないかと、2人のカナダ人医師、ガイ・シュイナード (Guy Chouinard)、およびバリー・ジョーンズ (Barry Jones) は推論した。

統合失調症患者が抗精神病薬の服用を停止しようとすると再発し、長期にわたって薬物治療を受けているにもかかわらず悪化することが多いのは、これが理由ではないかと推論。そして、長期的には多くの患者が「遅発性精神病」を発症し、そうなると「以前にも増して症状が悪化したように見える」ことを二人は報告した。

シュイナードとジョーンズが1970年代後半から1980年代前半にかけて提起したこの仮説は、つかの間の怒りを買うことになったが、ほとんど忘れ去られていた。事実上の臨床所見に基づいたこの仮説が示唆するのは、長期的に見ると抗精神病薬が精神病の症状を悪化させるということであり、そう考えることは、統合失調症と診断される患者は生涯にわたって薬を飲み続ける必要があると公言してきた精神医学を、明らかに危うくするものであったのだ。

しかし2005年、トロント大学のフィリップ・シーマン (Philip Seeman) はこの仮説を洗い直し、精神病の動物モデルにおいて、アンフェタミン、エンジェルダスト、遺伝子突然変異、あるいは脳障害など、様々な精神病トリガーのすべてがドーパミンに対して「高い親和性」を持つD2受容体の増加を引き起こし、またジプレキサのような新しい非定型薬を含めた抗精神病薬でも同じことが引き起こされたことを報告。言い換えれば、精神病の動物モデルにおいて「共通経路」と特定されるまさに生物学的異常を、抗精神病薬が引き起こしたことになる。

つづいて2007年、シーマンらはこのドーパミンに対する過敏性が、「現在行われている抗精神病薬投与が経時的に治療の失敗につながる理由である」と報告。
シーマンらがそれを調べた方法はこうである。

脳のドーパミンレベルを上げるアンフェタミンをラットに投与すると、ラットは歩行運動 (ロコモーション) を増加させる。抗精神病薬が最初はこのアンフェタミンにより誘起されたラットの運動を阻害するが、それは抗精神病薬がドーパミン受容体を阻害するためである (その結果、アンフェタミンの効果を無効にする)。しかし経時的にはその抗精神病薬がラット脳のD2受容体の著しい増加を誘発し、ドーパミンに対して「高い親和性」を持つD2受容体を2倍以上にするとシーマンは報告した。ラットはドーパミンに対して「過敏」になっており、こうなるとアンフェタミンを投与しても、もはやアンフェタミンにより誘起された運動を抗精神病薬はブロックしなかった。

このことは、経時的に「抗精神病薬がたびたび効かなくなる」理由を説明する・・・・今回の結果から、抗精神病薬によって起こったドーパミンに対する過敏性が、患者によっては精神病の再発を生じやすくしていることが示唆されると、シーマンは報告。

言い換えれば、シーマンらの対象動物は、30年前にシュイナードとジョーンズが唱えた「ドーパミン過敏」仮説を確認したのである。抗精神病薬は、経時的に精神病に対する生物学的脆弱性を増し、このことが多くの患者を慢性病に至らせている。

―――――
NOTE

○ 筆者 Robert Whitaker (ロバート・ウィテカー)氏について

医療・科学分野を専門とする調査報道ジャーナリスト。
精神医療と製薬企業に関する記事でPolk賞(医療部門)・National Association of Science Writers賞を二度獲得。
また、精神医療による虐待をシリーズで取り上げた記事により、ピューリツァー賞の最終選考にノミネート(1998)。

デカプリオ主演の映画、「シャッター・アイランド」は、彼の著作「Mad in America」をヒントにしたといわれている。




original text

Antipsychotics increase a person’s biological vulnerability to psychosis

During the 1970s, researchers learned that antipsychotics blocked a particular subtype of dopamine receptor, known as the D2 receptor. In response to that blockade, the brain increases the density of its D2 receptors. This, reasoned two Canadian physicians, Guy Chouinard and Barry Jones, makes a person “supersensitive” to dopamine, and thus more biologically vulnerable to psychosis.

Chouinard and Jones reasoned that this was why so many schizophrenia patients relapsed when they tried to go off an antipsychotic, and also why schizophrenia patients who stayed on the medications long-term nevertheless worsened. Many patients develop “tardive psychosis” over the long-term, and when this happens, Chouinard and Jones reported, the “illness appears worse” than ever before.

When Chouinard and Jones raised this hypothesis in the late 1970s and early 1980s, it caused a brief fury, and then was largely forgotten. This hypothesis, which in fact was supported by clinical findings, suggested that antipsychotics worsened psychotic symptoms over the long term, and that understanding clearly imperiled the story that psychiatric had told to the public, which was that people diagnosed with schizophrenia needed to be on antipsychotics all their lives.

However, in 2005, Philip Seeman at the University of Toronto revived it with a report that in animal models of psychosis, all of the various psychotic triggers—such as amphetamines, angel dust, genetic mutations, or brain lesions—caused an increase in D2 receptors that have a “HIGH affinity” for dopamine, and that so did antipsychotics, including the newer atypicals like Zyprexa. In other words, antipsychotics caused the very biological abnormality identified as the “common pathway” in animal models of psychosis.

Then, in 2007—and this is the study I recently came across—Seeman and his colleagues reported that this dopamine supersensitivity was why “ongoing antipsychotic treatment leads to treatment failure over time.”

Here’s how they determined this. When rats are given amphetamines, which up dopamine levels in the brain, they show increased locomotion. An antipsychotic—at first—blocks this amphetamine-induced locomotion in rats, and that is because the drug blocks dopamine receptors (and thus counter the effects of an amphetamine.) But over time, the antipsychotic induced a notable increase in D2 receptors in the rat brain, and more than a doubling of D2 receptors with a high affinity for dopamine, Seeman reported. The rats had become “supersensitive” to dopamine, and after this happened, when they were given amphetamines, the antipsychotic no longer blocked the amphetamine-induced locomotion.

This, Seeman reported, explained why “antipsychotics so often fail” over time . . . our results suggest that an antipsychotic-induced increase in dopamine sensitivity might predispose certain individuals to psychotic relapse.”

In other words, their study animal confirmed the “dopamine supersensitivity” hypothesis advanced by Chouinard and Jones 30 years. Antipsychotics increase a person’s biological vulnerability to psychosis over time, and this leads many to become chronically ill.


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