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隠された論文-統合失調編

A. 慢性化の問題が明らかに (1960年代-1970年代)

1.米国国立精神保健研究所が実施した最初のフォローアップ研究

a) 『退院一年後』Schooler, N. American Journal of Psychiatry 123 (1967): 986-995.

概略:入院時に神経遮断薬による治療を受けた患者とプラセボのみを服用させた患者合計299人の1年後転帰を調査。米国国立精神保健研究所が初めて実施したこの長期研究では、プラセボ投与を受けた患者群のほうが「3種類の活性フェノチアジンのうちのいずれかを服用した患者よりも再入院率が低かった」ことが判明。

2. 米国国立精神保健研究所が実施した再発に関する最初の研究

a) 『精神安定剤服用の慢性統合失調症患者による突然の服薬中止後に起こる再発』Prien, R. British Journal of Psychiatry 115 (1968): 679-86.

概略:再発率は服用量に直接関連することが判明。抗精神病薬の服薬中止前の量が多ければ多いほど再発率は高かった。研究開始時点においてプラセボを与えられていた患者18名のうち、半年で悪化した患者はわずかに1人 (6%)。研究開始時にクロルプロマジンを300 mg 服用していた患者64人のうち、服薬中止後に54%が悪化。研究開始時にクロルプロマジン300 mg 以上を服用していた患者116人のうち、服薬中止後に66%が悪化。(p.684 図3 参照)

b) 『慢性統合失調症患者への化学療法の中止』Prien, R. Hospital and Community Psychiatry 22 (1971): 20-23.


概略:再発率が抗精神病薬の服用量と相関して上昇することを発見した最初の研究の確認となる米国国立精神保健研究所による研究。研究開始時点においてプラセボを投与されていた患者30人のうち24週中に悪化したのはわずかに2人(7%)。研究開始時点に300 mgを超えない範囲でクロルプロマジンを服用していた患者99人のうち、投薬中止後に再発した患者は23%。300 mg から 500 mg の間で服用していた患者91人のうち52%が再発。500 mg 以上のクロルプロマジンを服用していた患者81人のうち再発したのは65%。研究者は、「再発は患者がプラセボを投与される前に服用していた精神安定剤の量と有意に関連する-量が多ければ多いほど再発の可能性が高い」と結論。 (p.22とp.23 参照)

3. ソラジン登場前と登場後の、5年転帰の比較

a) 『2つの5年追跡調査の比較』Bockoven, J. American Journal of Psychiatry 132 (1975): 796-801.


概略:ボストンの精神科医、Sanbourne Bockoven と Harry Solomon による薬物治療が始まる前と始まった後の時代での再発率の比較研究において、薬物治療が始まる前の時代ほうが良かったことが判明。1947年にボストン精神病院で治療を受けた患者の47%が退院5年後時点において再発がなく、76%は追跡調査期間終了時に地域での社会生活がうまく行われていた。対照的に1967年にボストン・コミュニティー・ヘルス・センターにおいて薬物治療を受けた患者のうち、その後5年間再発がなかったのは31%で、1947年の患者集団よりも全体としては福祉などの"社会的依存"がはるかに高かった。
また、1940年代と1950年代のはじめのニューヨーク精神病院での再発率をレビューした他の研究者らも同様の報告をしており、退院した統合失調症患者のおおよそ50%は追跡調査期間中も長期にわたり継続して良い状態を保ち、これは神経遮断薬を使った転帰よりも顕著に優れていると報告している。(Nathaniel Lehrman の"A state hospital population five years after admission: a yardstick for evaluative comparison of follow-up studies," Psychiatric Quarterly, 34 (1960), 658-681 および H.L. Rachlin による"Follow-up study of 317 patients discharged from Hillside Hospital in 1950," Journal of Hillside Hospital 5 (1956), 17-40 参照のこと)

4. 薬物療法を受けない患者の長期転帰に関する米国国立精神保健研究所が1970年代に実施した研究2題

a) 『薬物を使わない急性統合失調症の治療』Carpenter, W. American Journal of Psychiatry 134 (1977): 14-20.

概略:1977年に米国国立精神保健研究所が行った研究。心理社会的サポートを提供する病院の実験プログラムに参加した49人の統合失調症患者を投薬治療を受ける集団と受けない集団とに無作為割り付け。退院1年後に再発したのは非投薬集団ではわずかに35%であったのに対し、投薬治療を受けた集団では45%であった。また、うつ、感情の鈍化、緩慢な動作に苦しむ患者も投薬治療を受けた集団に多くみられた。

b. 『薬物を必要としない、もしくは禁忌とする統合失調症患者は存在するか』Rappaport, M. International Pharmacopsychiatry 13 (1978):100-111.

概略:カリフォルニア大学のMaurice Rappaport らが1978年に行った研究。アグニュー州立病院に統合失調症で入院する若年男性患者80人を投薬治療を受ける群と受けない群に無作為に割り付け。退院3年後に再発したのは投薬治療を受けなかった群ではわずかに27%であったのに対し、投薬治療を受けた群では62%であった。中でも注目すべきは、入院中に投薬治療を受けず、退院後も投薬治療を受けなかった患者24人のうち、その後に再発したのはわずか2人であった。研究終了時、この投薬治療を受けなかった患者24人は投薬治療を受けた患者よりも著しく高い機能が見られた。

5. ソテリア・プロジェクト

概略:1970年代、米国国立精神保健研究所の統合失調症研究部門で局長を務めるローレン・モッシャー(Loren Mosher)が行った実験。抗精神病薬剤の使用を少量にとどめた家庭的な環境(ソテリア)の中で行う治療と、病院内で行われる従来の治療との比較研究。2年後、ソテリアの患者は従来の抗精神病薬で治療を受けた患者に比べ、「精神病理学スコアーが低く、(病院への)再入院が少なく、また全体的適応性も良好」であった。プログラムを終え、その後も神経遮断薬を服用せずに2年のうちに再発したのはソテリア・ハウスで薬剤を使わない治療を受けた患者ではわずかに31%であった。

a) 『神経遮断薬を使わない統合失調症治療』Mathews, S. Schizophrenia Bulletin 5 (1979), 322-332.

b) 『統合失調症の地域居住型治療』Mosher, L. Hospital and Community Psychiatry 29 (1978), 715-723

c) 『神経遮断薬を使わない急性精神病治療』Mosher, L. International Journal of Social Psychiatry 41 (1995),157-173.

d) Treatment of Acute Psychosis Without Neuroleptics. Bola, J. The Journal of Nervous and Mental Disease 191 (2003):219-229.


6. 悪いのは病気よりもその治療薬?

a) 『抗精神病薬による維持療法』 Cole, J. American Journal of Psychiatry 132 (1977): 32-6.

概略:米国国立精神保健研究所精神薬理学サービス・センターの元所長、ジョナサン・コールが1977年に行い、抗精神病薬が無数の問題の原因であることを考えると「抗精神病薬による維持療法を受けている外来患者全員が薬剤を使わない適切な試みをためしてみるベネフィットを与えられてしかるべきであった」と結論。彼が論文につけたタイトルは「悪いのは病気よりもその治療薬?(Is the Cure Worse than the Disease?)」

B. 薬剤が慢性化を引き起こす生物学上の原因

7. 薬剤性の過感受性精神病

概略:1970年代後半にマクギル大学の二人の医師、ガイ・チュイナードとバリー・ジョーンズが、薬物治療を受ける患者の高い再発率につながる抗精神病薬の引き起こす脳内の生物学的変化を確認。薬剤がドーパミン活性を抑制することで、脳はそれを補おうとドーパミンに対して"過感受"になる。特にドーパミン受容体密度の増加を薬剤が誘発している。ドーパミン機能の擾乱は長期的には患者が生物学的に精神病を起こしやすくなり、薬の投与中止で悪化して再発する。「神経遮断薬は、運動障害および精神病症状そのどちらをも引き起こすドパミン過敏性を起こしうる。そのような過敏性を発現した患者が精神病を再発しやすいのは、単に精神疾患の自然の成り行きで決まるものではなさそうである」が、チュイナードとジョーンズの結論。

a) 『神経遮断薬の投薬後に起きるドーパミン作動性の過敏性』 Muller, P. Psychopharmacology 60 (1978):1-11.

b) 『神経遮断薬によって引き起こされる精神病』: Chouinard, G. American Journal of Psychiatry 135 (1978):1409-1410.

c) 『神経遮断薬によって引き起こされる精神病』: Chouinard, G. American Journal of Psychiatry 137 (1980):16-20.

d) 『神経遮断薬によって引き起こされる精神病、その「駝峰」と遅発性ジスキネジア』Chouinard, G. Journal of Clinical Psychopharmacology 2 (1982):143-4.


C. 25年の確認エビデンス

概略:1980年代の初めから精神医学がほとんど無視してきたのが「神経遮断薬によって引き起こされる精神病」の問題。しかしそれ以来、抗精神病薬が人を慢性疾患に至らせる可能性を高めている事実を確認する長期転帰に関する研究が数多く存在する。

8. 世界保健機関(WHO)による研究

a) 『統合失調症に関する国際的予備調査』Leff, J. Psychological Medicine 22 (1992):131-145.

概略:統合失調症の転帰を先進国と途上国で比較した『統合失調症に関する国際的予備調査』と題されたWHOによる初の調査。1968年に始まり、9ヶ国、患者1202人が対象。追跡調査開始2年後、5年後、どちらも途上国の患者のほうが状態が良かった。研究者の結論は、途上国の統合失調患者は「先進国の患者よりも経過、転帰、ともに良かった。その結果は臨床転帰、社会的転帰、あるいはその両方を考え合わせても同じであった。」インドとナイジェリアでは3分の2患者が、5年後の調査終了時には症状もなかった。しかしWHOの研究者はこうした転帰の明らかな違いを説明する変数を特定できなかった。p.132,142,143 参照

b) 『統合失調症: 異文化における予兆と罹患率、そして経過』Jablensky, A. Psychological Medicine, supplement 20 (1992):1-95.

概略:「重度精神障害の転帰決定要因」と題されたWHOによるこの種の調査としては2度目のもの。10ヶ国、1379人の患者を対象とし、『統合失調症に関する国際的予備調査』のひとつの追跡調査としてデザインされた。調査対象となったのは初回エピソード患者で、うち86%が発症1年以内であった。結果は1度目の調査を確認するかたちとなり、2年転帰は途上国の患者のほうがはるかに良かった。大まかには、途上国(インド、ナイジェリア、コロンビア)の患者は、37%が一度の精神病エピソードを経験しただけで、のちに全快。26.7%は2回もしくはそれ以上の回数で精神病エピソードを経験していたが、それでも2年の終了時には"完全寛解"していた。つまり、途上国では患者の63.7%が2年の終了時にはかなり良い状態にあったことになる。それに比べてアメリカやその他の先進国6ヶ国では、2年の終了時にかなり良い状態にあったとされる患者は、わずかに36.9%であった。研究者はこのように結論する-「先進国にいるということが、完全寛解に至らない強力な予知因子である。」
WHO の研究者はこの転帰の違いを説明できる変数を確定していないが、途上国では継続的に神経遮断薬による維持療法を受けていたのはわずかに15.9%であったのに対して、アメリカやその他の先進国では61%の患者が神経遮断薬による維持療法を受けていたことを指摘している。

9. バーモントの経時的研究

概略:1950年代から1960年代の初めにかけてバーモント州立病院に入院していた統合失調症患者の転帰を調査した長期研究。20年後、25%から50%の患者が完全に薬剤を断ちながら統合失調症の症状もその兆候も見られず正常な生活を送っていたことを報告。統合失調症の患者は生涯薬を飲み続けなければならないというのは「作り話」であり、現実には「生涯薬を必要とするのはごく少数であろう」が結論。

a) 『重度精神疾患を持つ人のバーモントにおける経時的研究 Ⅱ』 Harding, C. American Journal of Psychiatry 144 (1987):727-734

b) 『統合失調症治療にまつわる7つの虚構、その実験的補正』Harding, C. ACTA Psychiatrica Scandinavica 90, suppl. 384 (1990):140-146

10. 転帰論文のメタ分析

a) 『統合失調症の100年』Hegerty, J. American Journal of Psychiatry 151 (1994):1409-1416

概略:アメリカの統合失調症患者の転帰は1970年代から悪化し続けており、1900年の状態と同じレベルにまで低下しているとするハーバード大学メディカルスクールの研究者による報告。抗精神病薬をその原因としているわけではないが、統合失調症の患者は、生涯にわたって薬を服用する必要があるとアメリカの精神医学が言いだした時期と一致することは注目に値する。つまり、生涯ずっと薬物治療を受け続けることに重点をおいた治療パラダイムが採用された時期とこの転帰の悪化は一致している。

11. MRI 研究

概略:1990年代、抗精神病薬が前頭葉に委縮をもたらし脳幹神経節に拡張を起こすことが MRIの技術によって明らかになった。この「フォローアップ磁気共鳴映像法」研究では、脳幹神経節の拡張が統合失調症の陽性、陰性の両症状の悪化に関連するとする。薬剤が時間の経過とともに慢性疾患を引き起こすことの強力なエビデンスとなる研究。

a) 『抗精神病薬を服用する統合失調症初回エピソードの患者の尾状核体積の増加』Chakos, M. American Journal of Psychiatry 151 (1994): 1430-1436

b) 『精神疾患での脳の進行性構造的異常における神経遮断薬』Madsen, A. The Lancet 32 (1998):784-785

c) 『統合失調症治療において神経遮断薬の服用のない患者とある患者の皮質下の体積』Gur, R. American Journal of Psychiatry 155(1998) 1711-1717

d) 『MRIを使った統合失調症の追跡調査』Gur, R. Archives of General Psychiatry

12. 遅発性ジスキネジアと広範囲にわたる低下

概略:抗精神病薬の長期使用により脳内のドーパミン経路が不可逆的に機能不全となりうる。それが運動障害(遅発性ジスキネジア)、重篤な精神病の症状(遅発性精神病)、広範囲な認識低下(遅発性認知症)を起こす可能性があるとする。

a) 『治療に神経遮断薬を使う患者の遅発性ジスキネジア』Crane, G. American Journal of Psychiatry 124, supplement(1968):40-47

b) 『20年目の臨床精神薬理学』Crane, G. Science 181 (1973):124-128

c) 『遅発性ジスキネジアにおける機能障害』Yassa, R. Acta Psychiatrica Scandinavica

d) 『遅発性ジスキネジアにおける注意気分障害の中心的決定要因』Myslobodsky, M. Brain and Cognition 23 (1993):88-101.

e) 『統合失調症における認知障害』Waddington, J. Brain and Cognition 23 (1993):56-70.

f) 『遅発性ジスキネジアに対する定型 対 非定型抗精神病薬の有効性』De Leon, J. Eur. Arch. Psychiatry Clinical Neurosciences 257 (2007): 169-172

非定型抗精神病薬を投与された患者の20%が5年以内に遅発性ジスキネジアを発症。通常の神経遮断薬と同じ割合。

g) 『抗精神病薬の神経病理学的有効性』Harrison, P. Schizophrenia Research 40 (1999): 87-99

13. マーチン・ハロウの15年転帰の結果研究

概略:米国国立精神保健研究所の資金提供により行われた統合失調症患者の長期転帰に関する追跡調査。1980年代後半にシカゴ地区にある2つの病院で統合失調症の診断を受けた患者を対象に行われたこの研究では、15年で抗精神病薬の服用をやめていた患者の40%が回復していたのに対し、服用を続けていた患者では5%であった。統合失調症以外の精神障害のあった患者も抗精神病薬の服用を続けていた患者よりも服用をやめていた患者のほうが状態ははるかに良かったと報告している。


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